Действие разворачивается в 2047 году, спустя 24 года после событий, описанных в Crysis 2. После подавления угрозы цефалоподов возник вакуум власти, который в итоге оказался заполнен C.E.L.L., развившейся из частной военной компании в многопрофильную мегакорпорацию. Установив монополию в ряде ключевых областей экономики, в том числе — в энергетике, C.E.L.L. задействовала финансово-долговые схемы для установления контроля над населением. Нью-Йорк не был восстановлен после боевых действий и окончательно обратился в руины, в которых время от времени разгораются конфликты между войсками C.E.L.L., остатками цефалоподов, выживших после биологической атаки, и повстанцами, сопротивляющимися диктатуре корпорации.

Группа упомянутых повстанцев, руководимая бывшим участником группы «Хищник» Майклом Сайксом (позывной «Псих», англ. Psycho), освобождает протагониста Лоуренса Бернса («Пророк», англ. Prophet) из заключения на территории охраняемой базы C.E.L.L. На момент начала игры Пророк остается единственным оператором нанокостюма; прочие, в том числе Псих, были захвачены силами корпорации и лишены костюмов. Игроку также становится известно, что протагонист первой части игры, спецназовец с позывным «Номад», также погиб, хотя об обстоятельствах его смерти не сообщается. В информационных активах C.E.L.L., которые можно обнаружить в игре, любые сведения о Номаде стерты. Во время игры о Номаде нигде не упоминается даже персонажами; про него ничего не сказано во вступительном ролике, ни в рассказе Карла Раша, также его имени нет на жетоне.

За время своего заключения Пророк получает телепатическую информацию об угрозе, исходящей от т. н. альфа-цефалопода — носителя инопланетного сверхразума, координировавшего действия сил вторжения. Указанная сущность также избежала уничтожения в ходе событий второй части игры и по-прежнему представляет опасность; Пророк видит свою задачу в ее ликвидации. Повстанцы, в свою очередь, намерены использовать протагониста в целях избавления от диктатуры C.E.L.L. путем вывода из строя ключевого энергетического источника корпорации, могущество которой в значительной степени построено на монопольной глобальной торговле энергией. Впоследствии протагонист узнаёт, что упомянутый выше альфа-цефалопод был использован корпорацией в качестве живого реактора.

Уничтожив гидроэлектростанцию и обесточив защитные контуры энергетического центра, Пророк проникает в зал управления и выполняет его аварийное отключение. При попытке системы активировать резервное питание альфа-цефалопод пробуждается и вырывается на свободу; коллективный разум инопланетных захватчиков восстанавливается, и вторжение возобновляется. Протагонист начинает изучать специфику сверхразума, вступая в активный контакт с телепатическими ретрансляторами цефалоподов; сохранив самоконтроль, он одновременно приобретает способность взаимодействовать с инопланетными аккумуляторами и, поглощая их энергию, приобретать временную неуязвимость.

Тем временем C.E.L.L., не имея иной возможности справиться с новой волной инопланетного вторжения, активирует орбитальную систему массового уничтожения под кодовым наименованием «Архангел», наводя ее на Нью-Йорк. Мощность данного орудия достаточна не только для истирания в пыль города, но и для нанесения существенного ущерба планете в целом; желая предотвратить вероятную катастрофу, протагонист прорывается в центр управления системой и отключает ее. Тем самым, однако, устраняется наиболее существенная угроза для альфа-цефалопода, который получает возможность беспрепятственно сформировать трансгалактический мост для вызова основного массива вооруженных сил с родной планеты.

Совместными усилиями Пророк и Псих подавляют технику цефалоподов вблизи моста, однако затем особо сильное сопротивление вынуждает Психа покинуть бой, и Пророк продолжает движение к мосту самостоятельно. Достигнув основания моста, протагонист вступает в противостояние с альфа-цефалоподом; к концу боя Псих возвращается, отвлекает внимание антагониста, и Пророк, пользуясь моментом, наносит завершающий удар. Транспортно-ударное воздушное судно Психа при этом, однако, терпит крушение; пытаясь помочь ему, протагонист срывается с обрыва и попадает в энергетический поток моста, который выбрасывает его в околоземное космическое пространство.

Хотя альфа-цефалопод уничтожен, один из крупных кораблей инопланетян все же успевает пройти по мосту прежде его разрыва. С помощью возможностей костюма Пророку удается достичь «Архангела», который все еще находится на орбите, развернуть орудие и открыть огонь по противнику. Корабль гибнет, и угроза со стороны цефалоподов тем самым окончательно ликвидируется. Протагонист же отправляется обратно на Землю; броня костюма оказывается достаточно прочной, чтобы не позволить ему сгореть в атмосфере, и в конце концов Пророк падает в море возле Лингшана. Нанокостюм в итоге приобретает возможность принимать любой внешний вид и форму по усмотрению оператора, фактически сливаясь с Пророком в одно целое.

В конце игры, после титров, следует небольшой ролик. Несколько человек из совета директоров C.E.L.L. в сопровождении вооруженного эскорта спасаются бегством. По достижении ими безопасного места некто неизвестный расстреливает солдат из засады; стрелком оказывается Псих, который сообщает, что некоторое время назад пользовался услугами одной из больниц корпорации, и желал бы в связи с этим «подать жалобу».